بعد قرن من الزمان نجحت فيه الدول والإمارات الإيطالية في الحفاظ على استقلال نسبي وعلى توازن القوى في شبه الجزيرة، افتتح الملك الفرنسي شارل الثامن في 1494 سلسلة غزوات دامت حتى منتصف القرن السادس عشر حيث تنافست فرنسا وإسبانيا لحيازة هذا البلد. في نهاية المطاف هيمنت إسبانيا (معاهدة كاتو - كامبراسيس في سنة 1559 اعترفت بسيطرة الإسبان على دوقية ميلانو ومملكة نابولي) لما يقرب من قرنين على إيطاليا.
أدى التحالف المقدس بين إسبانيا هابسبورغ والكرسي الرسولي إلى اضطهاد منهجي لأي حركة بروتستانتية وكانت النتيجة بقاء إيطاليا دولة كاثوليكية بوجود بروتستانتي هامشي. خلال حكمها الطويل لإيطاليا نهبت الإمبراطورية الإسبانية البلاد بشكل منتظم وفرضت الضرائب الثقيلة. كما تدخلت في أمور الفاتيكان وأحكمت قبضتها على شؤونه. علاوة على ذلك كانت الإدارة الإسبانية بطيئة وغير فعالة ودامت آثارها الاجتماعية حتى العصر الحالي في جنوب إيطاليا، حيث كان الحكم الإسباني فعالًا.
خلفت النمسا إسبانيا في الهيمنة على إيطاليا بعد معاهدة أوترخت (1713) بعد أن حصلت على دولة ميلان ومملكة نابولي. أدت الهيمنة النمساوية وذلك بفضل التنوير الذي تبناه أباطرة هابسبورغ إلى تحسين الوضع إلى حد ما، فحصل الجزء الشمالي من إيطاليا الواقع تحت السيطرة المباشرة لفيينا على نشاط اقتصادي وتحفيز فكري، وأصبحت المدن الإيطالية الرئيسية مثل ميلانو وروما وتورينو والبندقية وفلورنسا ونابولي أرضًا خصبة للنقاش الفكري، حيث نشط العديد من الفلاسفة الطليان والشخصيات الأدبية في ذلك الوقت مثل سيزاري ميلانو، ماركيز بكاريا - بونسانا المعروف باسم سيزاري بيكاريا وأنطونيو جينوفيزي. كذلك ألغى ليوبولد الأول دوق توسكانا الكبير، والمعروف أيضًا باسم ليوبولد الثاني من الإمبراطورية الرومانية المقدسة عقوبة الإعدام والتعذيب في دوقية توسكانا.
كانت إيطاليا في القرن الثامن عشر محطة مهمة في الجولة الكبرى الأوروبية وهي الفترة التي جال فيها الأرستقراطيون الأجانب ومعظمهم من البريطانيين فرنسا وإيطاليا واليونان لزيارة وتقدير الفنون والثقافات والآثار في تلك البلاد. مع اكتشاف آثار بومباي وهركولانيوم عام 1748 وترميم المعالم الأثرية القديمة في روما جالت شخصيات مثل غوته وشيلي وكيتس وبايرون البلاد، وتحولت بعض المدن مثل روما والبندقية إلى مناطق جذب رئيسية، كما كانت كل من نابولي وفلورنسا وتورينو وصقلية وميلانو إلى حد ما، تحظى بشعبية كبيرة. قال كيتس عنها: "إن إيطاليا هي جنة المنافي".
أثارت الثورة الفرنسية والحروب النابليونية (1796-1815) أفكار المساواة والديمقراطية والقانون والقومية واعتنقها ودعمها العديدون في إيطاليا لاعتقادهم ببناء الوحدة الوطنية في إيطاليا، لكن هذه الوحدة الوطنية أو إنشاء إيطاليا الحديثة لم يتحقق حتى النصف الثاني من القرن التاسع عشر. ضرب الطاعون البلاد مرارًا وتكرارًا بين القرنين الرابع عشر والسابع عشر، واجتاح الوباء البلاد للمرة الأخيرة خلال سنة 1656 في نابولي. في شمال إيطاليا برز تقرير من عام 1767 بوجود مجاعة في 111 عامًا من أصل 316 سابقة وحصاد 16 موسم جيد. ارتفع تعداد سكان إيطاليا بين عاميّ 1700 و 1800 بحوالي نسبة الثلث إلى 18 مليون نسمة.